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简答题
14.为什么6′-巯基嘌呤、氨甲蝶呤和氨基蝶呤可抑制核苷酸的生物合成?(举例说明核苷酸抗代谢物用于治疗癌症的机制)
答案解析
正确答案：答：常见的核苷酸抗代谢物有5-氟尿嘧啶(5-Fu)、氨甲蝶呤(MTX)、6-巯基嘌呤(6-MP)等。核苷酸抗代谢物是临床常用的抗癌药物。6-巯基嘌呤,与次黄嘌呤的结构相似,可抑制从次黄嘌呤核苷酸向腺苷酸和鸟苷酸的转变;同时,6-巯基嘌呤也是次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的竞争性抑制剂,使PRPP分于中的磷酸核糖不能转移给次黄嘌呤和鸟嘌呤,影响了次黄嘌呤核苷酸和鸟苷酸的补救合成途径,当然也就抑制了核酸的合成;故6-巯基嘌呤可用作抗癌药物。氨基蝶呤(亦称氨基叶酸)和氨甲蝶呤是叶酸类似物,都是二氢叶酸还原酶的竞争性抑制剂,使叶酸不能转变为二氢叶酸和四氢叶酸;因此,影响了嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合所需要的一碳单位的转移,使核苷酸合成的速度降低甚至终止,进而影响核酸的合成,叶酸类似物也是重要的抗癌药物。氨基蝶呤及其钠盐、氨甲蝶呤是治疗白血病的药物,也用作杀鼠剂;氨甲蝶呤也是治疗绒毛膜癌的重要药物。三甲氧苄氨嘧啶可与二氢叶酸还原酶的催化部位结合,阻止复制中的细胞合成胸苷酸和其他核苷酸,是潜在的抗菌剂和抗原生动物剂,三甲氧苄二氨嘧啶专一性抑制细菌的二氢叶酸还原酶,与磺胺类药物结合使用,治疗细菌感染性疾病。5′-氟尿嘧啶和5′-氟脱氧尿苷,是重要的抗癌药物;在体内,它们可转变为5′-氟脱氧嘧啶核苷酸(F-dUMP),后者是脱氧胸腺嘧啶核苷酸的类似物,是胸腺密啶核苷酸合成酶的自杀性抑制剂。当5′-氟脱氧尿嘧啶核苷酸的第六位碳原子与胸腺嘧啶核苷酸合酶的硫氢基结合;接着,N5,N10-亚甲基四氢叶酸与5′-氟脱氧尿嘧啶核苷酸的第五位碳原子结合,由于具有电负性的氟不能被甲基取代,导致胸腺嘧啶核苷酸合酶、5-氟脱氧尿嘧啶核苷酸和N5,N10-亚甲基四氢叶酸形成一个稳定的共价结合的三元复合物,使酶不能把氟除去,酶丧失活性,干扰了尿嘧啶的甲基化,抑制了脱氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)的合成;使快速分化的细胞由于缺乏胸苷酸不能合成DNA而死亡。
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